Der Fluss fließt, in weiten Bögen, in ostwestlicher Richtung durch Oberfranken, Unterfranken und Südhessen. Während der Fluss vor allem im unterfränkischen Abschnitt durch siedlungsarmes Gebiet verläuft, ist die Untermainebene von Aschaffenburg bis zur Mündung fast gänzlich durch die Siedlungsflächen und Verkehrswege der Rhein-Main-Region geprägt. Das Gebiet von den Quellflüssen bis zur Höhe Bambergs wird als Obermainland bezeichnet. Vom Zusammenfluss der beiden Quellflüsse in Kulmbach fließt der junge Main westwärts durch ein weites Tal am Nordrand der Fränkischen Alb. Zwischen Lichtenfels und der flussabwärts folgenden Kleinstadt Bad Staffelstein steht eines der bedeutendsten Bauwerke des deutschen Barock auf einem Berg über dem linken Mainufer, die nach Plänen von Balthasar Neumann erbaute Wallfahrtskirche Vierzehnheiligen. Zahlreiche Werke Neumanns sind auch in der Region Heilbronn-Franken zu finden. Unterhalb von Bad Staffelstein wendet sich der Flusslauf in südliche Richtung. In zahlreichen Flussschlingen durchfließt der Main eine Auenlandschaft. Unterhalb von Bamberg fließt der nun schiffbare Main in westliche Richtung. Der Lauf des Mains bildet in Unterfranken zwei auffällige Landschaftsformen, das Maindreieck und das Mainviereck. Das so genannte Maindreieck bildet der Main zwischen Schweinfurt, Ochsenfurt und Gemünden. Bei Gemünden geht das Maindreieck in das Mainviereck über. Als Eckpunkte des nach Norden offenen Vierecks kann man die Städte Gemünden, Wertheim, Miltenberg und Aschaffenburg ansehen. Der Lauf des Mains umschließt in diesem Bereich den südlichen Teil des Spessarts. Bereits in Gemünden versperrt der Spessart dem Main den Lauf nach Westen, und er fließt in südwestliche Richtung weiter. Bei Lohr am Main wendet er sich nach der Aufnahme der Lohr nun direkt nach Süden und fließt durch ein enges, waldreiches und siedlungsarmes Tal. Am südöstlichen Eckpunkt des Mainvierecks liegen Marktheidenfeld und die Große Kreisstadt Wertheim, die die nördlichste Stadt der Region Heilbronn-Franken und auch Baden-Württembergs ist. Zwischen diesen beiden Städten umfließt der Main einen Bergrücken und bildet eine neun Kilometer lange Schleife, deren Anfangs- und Endpunkte nur einige hundert Meter Luftlinie auseinander liegen („Himmelreich“). In Wertheim mündet die Tauber in den Main. Die Stadt an der Taubermündung gehört mit dem mittelalterlichen Stadtbild und der Burgruine zu einer den schönsten Städte des Maintals. Ferner gibt es hier einen Mainhafen. Ab Wertheim fließt der Main dann in mehreren Mäandern nach Westen, wobei der Fluss die Grenze zwischen den Ländern Baden-Württemberg und Bayern bildet. Während Wertheim am linken Mainufer zu Baden gehört, ist das rechtsmainische Kreuzwertheim bayerisch. Außer den von Burgen überragten Städtchen Stadtprozelten und Freudenberg, gibt es nur wenige Siedlungen in den Bergen des südlichen Spessarts, durch die sich der Fluss nun schlängelt. Die südwestliche Ecke des Mainvierecks bildet Miltenberg. Unterhalb der Stadt setzt der Fluss seinen Lauf in nördlicher Richtung fort, nach wie vor in ein enges Tal zwischen Spessart und Odenwald eingezwängt. Die Siedlungsdichte entlang des Mains nimmt nun deutlich zu. Der Flusslauf nähert sich dem Ballungsraum Rhein-Main. Von Aschaffenburg bis zur Mündung, also in seinem ganzen hessischen Abschnitt, fließt der Main durch eine dicht bebaute Großstadtlandschaft. Der älteste Vorläufer des Mains existierte schon im frühen Oligozän vor rund 35 Millionen Jahren. Der Urmain floss allerdings damals nur bis Bamberg wie der heutige Main von Osten nach Westen, von da ab jedoch im heutigen Regnitz/Rednitz-Tal nach Süden und mündete etwa bei Augsburg in das zu jener Zeit im Alpenvorland sich ausbreitende Meer. Vor etwa 14,7 Millionen Jahren wurde der Urmain durch Trümmermassen eines Meteoriteneinschlags (Nördlinger Ries) nördlich von Treuchtlingen zu einem riesigen See aufgestaut, der später wieder auslief. Noch gegen Ende des Tertiärs vor etwa zwei Millionen Jahren wurde das Maingebiet durch mehrere Flussläufe nach Süden zur Donau hin entwässert. Erst mit der Entstehung des Oberrheingrabens verschob sich die Wasserscheide nach Südosten. Dementsprechend kehrte zunächst der Untermain seine Fließrichtung nach Westen um, später auch der Mittelmain. Der Obermain durchbrach dagegen erst in der Donau/Günz-Interglazialzeit die Haßfurter Keuperstufe und floss von da an ebenfalls nach Westen. Zu Beginn des Pleistozäns entsprach das Flusssystem des Mains schon weitgehend dem heutigen Zustand. Seither schnitt sich der Main in relativ kurzer Zeit um mehr als 100 m ein. Durch den mehrfachen Wechsel von Klima und Wasserführung bildeten sich in den Tälern meist mehrere Terrassenstufen. Charakteristisch für den Main sind die Talmäander, die sich dort bildeten, wo der Main durch Muschelkalk und Buntsandstein fließt. Mehrfach kam es dabei zu Mäanderdurchbrüchen und zur Entstehung von Umlaufbergen. Bis ins 20. Jh. war der Main einer der fischreichsten Flüsse Mitteleuropas. Mit der zunehmenden Industrialisierung und dem Bevölkerungswachstum verschlechterte sich die Wasserqualität jedoch zunehmend. Seit den 1960er Jahren traten vermehrte Fischsterben auf und in den 1970er Jahren war die Wasserqualität des Untermain als sehr stark verschmutzt oder gar übermäßig verschmutzt eingestuft. Erst der Aus- und Neubau von Kläranlagen sowie Verfahrensverbesserungen der Industrie sorgten dafür, dass sich die Wasserqualität allmählich wieder verbesserte. Heute gilt der Main als mäßig belastet. Bereits die Römer nutzten den Main als Wasserstraße. Im Zuge der Expansion des Römischen Reichs unter Augustus und Tiberius war der Main neben der Lippe in Norddeutschland einer der beiden Haupteinfallwege in das freie Germanien. Auch die Gründung des römischen Mainz gegenüber der Mainmündung in den Rhein war maßgeblich auf die strategische Lage in Bezug auf die beiden Flüsse zurückzuführen. Auch Funde und Urkunden aus dem Mittelalter zeigen die hohe Bedeutung der Mainschifffahrt. Zahlreiche Siedlungen verdanken ihre Entwicklung entweder der Rolle als Umschlagplätze oder als Zollstationen. Karl der Große verfolgte als erster das Projekt eines Kanals zwischen Main und Donau. Die Pläne scheiterten jedoch an für die damalige Zeit unüberwindbaren technischen Schwierigkeiten. Das Aufkommen der Eisenbahn im 19. Jh. bedeutete zunächst einen Niedergang der Mainschifffahrt. Zur Verbesserung der geringen Transportkapazität war von Mainzer Bürgern und dem Königreich Bayern die Aktiengesellschaft Mainkette gegründet worden, um die auf Elbe und Neckar bereits bewährte Kettenschifffahrt auch auf dem Main einzuführen. Am 7. August 1886 wurde die Kette zwischen Mainz und Aschaffenburg in Betrieb genommen. 1891 verkehrten bereits drei Kettenschlepper auf dem Main. In den Folgejahren wurde die Kette immer weiter verlängert. Die Kettenschifffahrt blieb jedoch – wie auch auf dem Neckar – nur eine Episode und wurde bereits in den 1920er Jahren wieder eingestellt. Parallel zur Einführung der Kettenschifffahrt wurde die Kanalisierung des Mains durch den Bau von Staustufen vorangetrieben. Der Ausbau erfolgte in mehreren Schritten flussaufwärts. Die längsten Nebenflüsse des Mains sind die Fränkische Saale, die Tauber, die Nidda, die Kinzig und die Regnitz.
